Такролимус при атопическом дерматите у детей: описание и инструкция по применению препарата

1% крем с пимекролимусом и местные кортикостероиды являются безопасными при долгосрочном лечении легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей раннего возраста. Такое лечение не подавляет системный иммунитет.

Кроме того, данные исследований свидетельствуют о том, что пимекролимус и местные стероиды имеют равную эффективность, и что пимекролимус следует рассматривать в качестве препарата первой линии при лечении легкой или среднетяжелой формы атопического дерматита у детей раннего возраста, поскольку применение этого препарата заметно снижает потребность в стероидах. 

Bardur Sigurgeirsson, MD, PhD, из исландского университета в Рейкьявике и ее коллеги, опубликовали результаты своего интервенционного исследования на сайте журнала Pediatrics. Это иследование включало 2418 младенцев с АтД, и продолжалось до момента достижения этими детьми возраста 5-6 лет. Уникальность этого исследования заключается в том, что в его рамках детям проводились весьма глубокие иммунологические анализы, позволившие авторам оценить эффекты, которые оказывает терапия атопического дерматита на созревание иммунной системы в условиях реальной жизни.

Описание препарата

Авторы случайным образом распределили пациентов с обострениями АтД на группу, получавшую терапию пимекролимусом короткими курсами, и группу, получавшую короткие курсы местных стероидов, во время обострений.

На 3-й неделе терапии более чем у половины пациентов из обеих групп — был достигнут выраженный положительный эффект.

После достижения пациентами возраста 5 лет лечения более 85% пациентов из группы пимекролимуса, и 95% пациентов из группы местных стероидов — достигли стойкой ремиссии атопического дерматита.

Авторы не выявили никаких долгосрочных побочных эффектов, связанных с применением местных стероидов и пимекролимуса. Полученные результаты должны успокоить родителей, которые часто не соглашаются на терапию местными стероидами из-за опасений их побочных эффектов.

«Думаю, педиатры будут рады полученным в этом исследовании данным. Авторы изучали детей в самом раннем возрасте (3 — 12 месяцев), то есть тогда, когда страх перед местными стероидами является наиболее сильным, как среди родителей, так и, иногда, среди самих врачей.

Они пытались обнаружить побочные эффекты такой терапии, которых больше всего опасаются педиатры и родители (снижение иммунного ответа на вакцинацию, подавление иммунных функций, подавление динамики роста, увеличение риска онкологических заболеваний и тд) однако их результаты показывают, что эти опасения оказались напрасными», — говорит , Robert Sidbury, MD, MPH, сотрудник детской больницы в Сиетле, который не принимал участие в этой научной работе.

Доктор Sidbury также подчеркнул, что, согласно данным нового исследования, применение пимекролимуса приводило к значительному снижению потребности в стероидах. Пациентам из группы пимекролимуса в среднем требовалось всего 7 дней применения стероидов, по сравнению со 178 днями применения стероидов в группе детей, которых лечили только стероидами. Эти результаты свидетельствуют о том, что пимекролимус является безопасной и эффективной нестероидной альтернативой для терапии младенческого атопического дерматита.

Исследователи также отмечают, что дети из группы пимекролимуса, как правило, имели более низкий риск хронической ринореи, свистящих хрипов в легких, вирусных сыпей и инфекций нижних дыхательных путей, по сравнению с группой, принимавшей местные стероиды, хотя эти различия не достигли статистической значимости.

Следует отметить, что это исследование, по сути, является одной из первых научных работ, подтверждающей безопасность применения крема с пимекролимусом с возраста трех месяцев.

Официальные инструкции к этому препарату до сих пор содержали рекомендации применять пимекролимус только с двухлетнего возраста, хотя имеется большая потребность в этом препарату у детей раннего возраста.

Можно предположить, что вскоре препарат будет официально разрешен к применению с трех месяцев жизни.

Источник: https://MedSpecial.ru/for_doctors/29/26049/

ТАКРОПИК

Клинико-фармакологическая группа

Противовоспалительный препарат для наружного применения. Селективный ингибитор синтеза и высвобождения медиаторов воспаления

Действующее вещество

— такролимус (tacrolimus)

Форма выпуска, состав и упаковка

Мазь для наружного применения 0.03% от белого до почти белого цвета, однородная; допускается наличие слабого специфического запаха.

Вспомогательные вещества: макрогол 400 — 10 г, парафин жидкий — 20 г, вазелин белый мягкий — 5 г, воск эмульсионный — 10 г, динатрия эдетат — 0.05 г, консервант Euxyl PE 9010 (феноксиэтанол 90%, этилгексилглицерол 10%) в пересчете на феноксиэтанол — 0.45 мг, вода очищенная — до 100 г.

15 г — тубы алюминиевые (1) — пачки картонные.

Мазь для наружного применения 0.1% от белого до почти белого цвета, однородная; допускается наличие слабого специфического запаха.

Вспомогательные вещества: макрогол 400 — 15 г, парафин жидкий — 20 г, вазелин белый мягкий — 5 г, воск эмульсионный — 10 г, динатрия эдетат — 0.05 г, консервант Euxyl PE 9010 (феноксиэтанол 90%, этилгексилглицерол 10%) в пересчете на феноксиэтанол — 0.45 мг, вода очищенная — до 100 г.

Фармакологическое действие

Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506).

В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBPI2, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина.

Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма).

Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНОα), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов.

Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.

Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.

Фармакокинетика

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0.03% и 0.

1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла < 1.0 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита.

Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение

Метаболизм

Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством изофермента CYP3A4.

Выведение

При многократном местном применении мази такролимуса T1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Показания

— лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.

У взрослых и подростков старше 16 лет препарат Такропик применяется в виде 0.03% мази и 0.1% мази; у детей от 2 до 16 лет только в виде 0.03% мази.

Противопоказания

• — серьезные нарушения эпидермального барьера, в частности, синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина», а также генерализованная эритродермия (в связи с риском увеличения системной абсорбции такролимуса);
• — детский возраст до 2 лет (для 0.03% мази);
• — детский и подростковый возраст до 16 лет (для 0.1% мази);
• — беременность;
• — период грудного вскармливания;
• — повышенная чувствительность к такролимусу, вспомогательным компонентам препарата, макролидам.
• С осторожностью
• Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и, хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь следует использовать с осторожностью.
• Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Такропик у пациентов с обширным поражением кожи, длительными курсами, особенно у детей.

Дозировка

Взрослым и детям старше 2 лет препарат Такропик наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0.03% мази Такропик 2 раза/сут. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0.1% мази Такропик 2 раза/сут и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0.1% мази или переходить на использование 0.03% мази Такропик.

В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0.1% мазью Такропик 2 раза/сут. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку – 0.

03% мазь Такропик.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют. Обычно улучшение наблюдается в течение 1 недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.

Лечение обострений

Препарат Такропик может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита.

Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения.

Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

1. Профилактика обострений
2. Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия препаратом Такропик.
3. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза/сут) на протяжении не более 6 недель.
4. При поддерживающей терапии мазь Такропик следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.
5. Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.

У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0.1% мазь Такропик, у детей (2 года и старше) – 0.03% мазь Такропик. При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Такропик .

Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования препарата Такропик. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

• Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения.
• Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.
• Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
• У пациентов, применяющих препарат Такропик, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

Источник: https://health.mail.ru/drug/takropik/

Основные принципы наружной терапии атопического дерматита у детей

Среди аллергических заболеваний кожи удетей атопический дерматит занимает одно из ведущих мест. Распространенность этого заболевания, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 17 до 25%.

При лечении атопического дерматита у детей обязательной составляющей комплексной схемы является наружная терапия.

Используемые при этом лекарственные препараты оказывают не только местное, но и общее воздействие на организм через нервно-рецепторный аппарат посредством всасывания их через кожу.

Рациональное использование наружных средств с учетом морфологии и стадии заболевания значительно повышает эффективность лечения и оказывает благоприятное влияние на регресс кожных проявлений аллергии.

Местная терапия направлена на купирование зуда и кожной симптоматики, подавление вторичной инфекции, регенерацию поврежденного эпителиального покрова и его защиту от неблагоприятных влияний внешней среды.

Число детей, страдающих атопическим дерматитом, с каждым годом растет. Это требует целенаправленной разработки методов лечения с целью предотвращения хронизации процесса во взрослом периоде. Особенно тревожным является тот факт, что преобладают дети с тяжелыми формами атопического дерматита и сочетанным поражением респираторного, желудочно-кишечного тракта и других систем.

Кожа детей при атопическом дерматите претерпевает ряд значительных изменений и перестает выполнять многофункциональную роль в организме, что требует обязательной коррекции, в т. ч. средствами для наружной терапии.

Традиционно применяют кератопластические и противовоспалительные пасты, мази, кремы (в зависимости от стадии и клинической картины заболевания), содержащие деготь, серу, нафталан, ихтиол, АСД (III фракция).

Для усиления противозудного действия в прописи добавляют анестезин, ментол и другие противозудные и анестезирующие средства. В качестве мазевой основы рекомендуют вазелин, стеарин, солидол, так как ланолин многие дети не переносят.

При выраженном мокнутии показаны примочки с раствором резорцина, танина, борной кислоты (детям старше 2-х лет).

После купирования острых кожных проявлений применяют пасты или кремы на основе дегтя или нафталана. В ряде случаев для устранения кожного зуда используют мази и кремы, содержащие антигистаминные средства. Для обработки вторичных морфологических элементов (расчесы, эрозии, трещины, корочки) назначают водные (в раннем возрасте) и спиртовые растворы анилиновых красок.

• При вторичной инфекции показаны фукорцин, пасты и мази, содержащие антибиотики — линкомицин, неомицин, тетрациклин, эритромицин; при грибковых поражениях — клотримазол, нистатиновая мазь, микоспор.
• Оправдано использование комбинированных официнальных лекарственных средств, имеющих в своем составе не только кортикостероиды, но и антибактериальный и (или) противогрибковый компонент — дипрогент, тридерм, травокорт, пимафукорт.
• При уменьшении выраженности воспалительного процесса рекомендованы парафин, озокерит, криомассаж на отдельные очаги, а также лечебные ванны с последующим нанесением эпителизирующих, смягчающих и питательных средств: солкосерил, F-99, крем Унны с витамином Е, 5%-я метилурациловая мазь, актовегин, вульнузан и др.

В комплексной терапии атопического дерматита целесообразны общее и селективное ультрафиолетовое облучение эритемными дозами, магнито-, рефлексо-, лазеротерапия и электропунктура. Указанные процедуры не следует назначать при выраженном обострении дерматоза, наличии экссудации и экзематизации.

В период ремиссии применяют кремы, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, а также средства, блокирующие выделение медиаторов аллергии тучными клетками.

Однако назначение вышеперечисленных препаратов подчас имеет ряд ограничений. В первую очередь это связано с длительным использованием системных кортикостероидов с раннего возраста и как следствие — развитием резистентности к традиционному лечению.

Кроме того, применение редуцирующих средств с резким специфическим запахом может вызывать обострение респираторного синдрома. Все это обусловливает назначение топических кортикостероидов при резистентных тяжело протекающих формах атопического дерматита.

Своевременное и правильное использование топических глюкокортикостероидов определяется их многопрофильным влиянием на воспаление в коже, позволяющим предотвратить трансформацию острого процесса в хронический и тем самым «остановить болезнь в самом начале».

Однако нерациональное применение данных средств может привести к развитию системных и местных побочных явлений.

В этой связи идеальный топический глюкокортикостероид должен быть быстро действующим, обладать сильным противовоспалительным эффектом, низкой системной биодоступностью и вызывать минимальные местные побочные реакции; другими словами, иметь улучшенный индекс «риск-безопасность». Ввиду широкого спектра топических глюкокортикостероидов, представленных на фармакологическом рынке, выбор наиболее оптимального из них подчас является сложной задачей.

Современные сильнодействующие топические стероиды применяют с учетом возраста пациента, тяжести, локализации, остроты воспалительного процесса и других критериев.

Площадь, на которую наносится глюкокортикостероид, не должна превышать 20% от общей поверхности кожи. Также не следует использовать окклюзионные повязки, особенно у маленьких детей. Не рекомендуется резко прекращать наружное лечение по причине обострения, обусловленного синдромом отмены глюкокортикостероида.

Предпочтение отдается таким препаратам, как Адвантан и Элоком, которые являются наиболее изученными и безопасными топическими кортикостероидами нового поколения и разрешены к применению у пациентов раннего возраста.

Использование современных активных топических глюкокортикостероидов у детей, страдающих атоническим дерматитом, открывает широкие перспективы и качественно новые возможности в случае резистентности к традиционной наружной терапии.

Источник: https://www.plaintest.com/dermatology/dermatitis

Поддерживающая терапия при атопическом дерматите у взрослых и детей

В последнее время дерматологи выделяют ряд отличающихся по патогенезу и клиническим проявлениям заболеваний кожи, при которых объединяющим признаком служит принципиальное участие клеток иммунной системы в патогенезе.

Атопический дерматит (АтД) — один из воспалительных дерматозов, для лечения которого более 60 лет применяют топические глюкокортикостероиды (ТГКС), оказывающие противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие.

В настоящее время ТГКС по-прежнему остаются препаратами «первой линии» терапии АтД.

Результаты многочисленных клинических исследований, в ходе которых доказана высокая эффективность и безопасный профиль действия, позволяют рекомендовать для терапии таких заболеваний топические ингибиторы кальциневрина (ТИК).

Ингибиторы кальциневрина впервые были предложены как противовоспалительные препараты в конце 90-х годов XX века. Первыми ингибиторами кальциневрина, имеющими клиническое значение, стали FK-506 и циклоспорин [1, 2]. Впервые FK-506 был выделен из стрептомицетов.

В экспериментах in vitro фактор подавлял пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез провоспалительных цитокинов интерлейкинов -2, -3, интерферона-γ [1]. FK-506 и циклоспорин связываются с цитоплазматическими белками клеток циклофиллинами.

При этом активность FK-506 на два порядка выше (0,1 нМ) активности циклоспорина (10 нМ) [1]. Основной областью применения факторов стала трансплантология [2]. На основе FK-506 разработано два топических препарата, получивших название такролимус и пимекролимус.

ТИК не влияют на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и не вызывают эндокринных нарушений, не влияют на пролиферацию клеток и продукцию ими структурных белков, не вызывают атрофических изменений в коже [3].

Основная область применения ТИК в дерматологии — это наружное лечение АтД.

АтД является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, сопровождающимся зудом. Наиболее часто встречается у детей. АтД часто ассоциирован с повышением сывороточного IgE и наличием в клиническом или семейном анамнезе гиперчувствительности I типа, аллергического ринита и астмы. В патогенезе АтД выявлена роль генетических факторов и влияния окружающей среды.

В патогенезе АтД можно выявить две составляющие активации иммунной системы: общую с респираторными формами аллергии, где роль Т-хелперов 2-го типа и продуцируемых ими цитокинов — интерлейкинов-4, -5, -13 изучена достаточно детально [4], и гиперреактивность собственно иммунной системы кожи.

Показана значительная роль факторов, продуцируемых клетками врожденного иммунитета и собственно эпителия, к которым относятся интерлейкины-25, -31, -33, и тимический стромальный лимфопоэтин [5, 6].

Эти факторы (алармины) продуцируются в ответ на повреждение, недостаточный уровень гидратации кожи, прочие стрессорные факторы, активирующие кератиноциты и тканевые макрофаги.

Стресс эпидермиса во многих случаях связан с генетическими и эпигенетическими нарушениями в экспрессии одного из белков, регулирующих гидратацию и рН рогового слоя кожи, — филаггрина [7]. Не только при АтД, но и при респираторных формах аллергии наблюдается снижение уровня экспрессии филаггрина [7, 8]. Причины, почему у больных наблюдается преимущественно кожная или респираторная форма аллергии, пока не ясны.

Механизмы действия препаратов

Препараты групп ТГКС и ТИК различаются по механизмам действия. Несомненно, что стероидные средства более мощные, чем ингибиторы кальциневрина.

Основным противовоспалительным действием ТИК считается специфичное связывание с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и подавление действия кальцийзависимой фосфатазы кальциневрина в Т-лимфоцитах.

ТГКС не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают прямое действие на все другие типы клеток (тканевые макрофаги, кератиноциты, фибробласты), что снижает выброс аларминов и приток новых клеток в место воспаления.

Поскольку в воспалении определяющим является суммарное количество активированных клеток, то их одновременное подавление на стадии обострения является предпочтительным. Однако, с учетом побочных эффектов такого тотального действия ТГКС, использование ТИК совместно с ТГКС на участках, склонных к атрофии (лицо, аногенитальная область, складки кожи), значительно улучшает профиль безопасности топической терапии.

В настоящий момент имеются ограниченные данные, показывающие, что ингибиторы кальциневрина не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают влияние на кератиноциты.

Кальций является триггером переключения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, в котором принимает непосредственное участие кальций/кальмодулинзависимая фосфатаза. Показано, что обработка кератиноцитов мыши циклоспорином, А подавляла экспрессию дифференцировочных маркеров [9].

Соответственно, основное действие ТИК при терапии АтД может быть связано больше с репарацией кожного барьера, чем с действием на Т-лимфоциты.

Больных лечили бетаметазона дипропионатом или пимекролимусом, после лечения проводили биопсию в поврежденном и здоровом участках, выделяли РНК и проводили анализ экспрессии различных генов.

Терапия ТГКС приводила к значительному снижению мРНК генов, кодирующих воспалительные цитокины, хемокины, сериновые протеазы, маркеры активации дендритных клеток, Т-клеток, ферментов, участвующих в синтезе липидов, богатых пролином белков, участвующих в связывании церамида.

В отличие от ТГКС, пимекролимус почти не снижал экспрессию этих генов. С другой стороны, ТГКС и пимекролимус восстанавливали экспрессию филаггрина и лорикрина, участвующих в формировании верхнего слоя эпидермиса.

Основной курс терапии, основанный на использовании увлажняющих кремов, ТГКС или ТИК, приводит к репарации кожного барьера, что в свою очередь повышает резистентность к патогенам, снижает обсемененность кожи стафилококком, защищает от нормальной флоры кожи.

В ряде исследований [11—13] показано, что снижение экспрессии факторов, манифестирующих повреждение кожного барьера в процессе воспалительной реакции, в ответ на терапию ТГКС и ТИК приводит к разрыву обратной связи между барьером и иммунной системой, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее естественной бактерицидности.

Комбинированное применение топических глюкокортикостероидов и ингибиторов кальциневрина

Клинические рекомендации рассматривают возможные варианты комбинированного применения ТГКС и ТИК как последовательно, так и сочетанно для наружной терапии АтД [14].

Имеется ряд сравнительных испытаний по эффективности комбинации ТИК и ТГКС, в которых препараты использовались последовательно или параллельно. В исследовании T. Nakahara и соавт.

[15] применение в течение 4 нед топического бетаметазона пропионата, а затем такролимуса давало лучший результат в виде регресса лихенизаций и хронических папулезных элементов при АтД, чем ТГКС и смягчающая терапия.

Одновременное использование 0,1% мази такролимуса с мазью дексаметазона давали лучший эффект по сравнению с монотерапией такролимусом или при сочетании 0,1% крема клокортолона и 0,1% мази такролимуса [16, 17]. С другой стороны, J. Spergel и соавт.

[18] провели 2-недельное исследование сравнительной эффективности терапии 0,05% кремом флутиказона пропионата в сочетании с пимекролимусом и только ТГКС при обострениях АтД. Авторы не выявили преимуществ дополнительного введения пимекролимуса в схему лечения, что может быть связано с использованием короткого курса терапии и менее эффективного, чем такролимус, препарата.

Влияние на барьерные функции кожи

Анализ влияния ТГКС и ТИК на барьерные и иммунные функции кожи важен для понимания возможных побочных эффектов такой терапии.

Часто такой анализ проводится на коже здоровых добровольцев с использованием метода «двух рук» (right-left), когда на предплечье или локтевую зону одной руки наносится изучаемый препарат, а на вторую — препарат сравнения или плацебо.

Так, нанесение на кожу одной руки добровольцев 0,1% крема бетаметазона валерата в течение 4 нед снижало барьерные функции кожи, уровень нормальных метаболитов кератиноцитов — пирролидон-5-карбоновой и трансуроканиновой кислот [19].

В исследовании A. Jiráková и соавт. [20] новым методом отражательной конфокальной микроскопии на 45 больных АтД показано, что в результате применения топического такролимуса 2 раза в день в течение 3 мес структура кожи сохранялась на уровне нормы.

Эффект пимекролимуса на барьерные функции кожи больных АтД сравнивали также с эффектом триамцинолона ацетонида в исследовании J. Jensen и соавт. [21]. Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное методом «двух рук», включило 15 больных АтД с похожей локализацией зон поражения в локтевой зоне.

Авторы оценивали на 1-й, 8-й и 22-й дни терапии индекс тяжести АтД EASI, гидратацию кожи, трансэпидермальную потерю воды, а также морфологическое состояние эпидермиса (структура ламеллярных отростков и липидных слоев, что было сделано методом «punch» биопсии кожи). Триамцинолона ацетонид эффективнее снижал ЕASI, чем пимекролимус.

Пимекролимус повышал гидратацию кожи. Методом трансмиссионной электронной микроскопии показано, что в зоне поражения кожи при АтД наблюдается значительное снижение числа ламеллярных тел. Использование ТИК восстанавливало структуру ламеллярных тел. Аналогичные данные по эффекту препаратов группы ТИК на структуру кожи получены группой S.

Dähnhardt-Pfeiffer [22]. В открытом исследовании участвовали 20 больных АтД (SCORAD 10—63), использовавших дважды в день в течение 10 дней 0,1% мазь такролимуса или мометазона фуората. Клинический результат оценивался по индексу SCORAD, уровню трансэпидермальной потери воды и толщине липидного слоя.

Клинические симптомы разрешались в обеих группах сравнимым образом. По сравнению с ТГКС такролимус эффективнее улучшал гидратацию кожи и липидный слой [22]. Аналогичные данные по протективному эффекту препаратов групп ТИК получены и другими авторами [23].

Препараты группы ТИК за рубежом используются не только в виде мазей и кремов, но также в виде жидкости для ополаскивания полости рта или при ректальном применении, что является одним из вариантов топических препаратов.

При сублингвальном использовании препараты ТИК практически не попадают в кровь [25]. При ректальном использовании ТИК регистрировался в крови [25].

Противозудное действие препаратов группы топических ингибиторов кальциневрина

ТИК обладают противозудной активностью на уровне ТГКС. Исследование было проведено на 30 больных узловатой почесухой, которые получали терапию 1% кремом пимекролимуса на одной руке и 0,1% кремом гидрокортизона на второй.

Улучшение наблюдали к 10-му дню терапии, при этом эффективность противозудного действия препаратов была сравнимой [26]. По сравнению с плацебо 0,03% мазь такролимуса эффективно снимала зуд ануса у больных АтД, предъявляющих данные жалобы [27].

Противозудное действие препаратов группы ТИК показано и другими исследователями [28].

Варианты терапии топическими ингибиторами кальциневрина

В отдельных отечественных клинических рекомендациях ТИК позиционируются при лечении витилиго, розацеа, себорейного дерматита, локализованной склеродермии [29]. В то же время результаты исследования D. Funaro и соавт.

[30] показали большую эффективность 0,05% клобетазола пропионата по сравнению с 0,1% такролимусом для лечения склероатрофического лишая наружных половых органов. В исследовании G. Müller и соавт. [31] такролимус показал эффективность в монотерапии кератоконъюнктивита.

В исследовании приняли участие 24 больных тяжелой формой сезонного кератоконъюнктивита, получавших монотерапию такролимусом (0,03%) или комбинацию такролимуса с глазными каплями олопатадина.

Результаты лечения показали равную эффективность монотерапии и комбинированной терапии на основе такролимуса [31].

В патогенезе себорейного дерматита значительное участие принимает условно-патогенная микрофлора кожи, например, грибы Malassezia spp. В исследовании M. Goldust и соавт.

[32], проведенном на 30 больных себорейным дерматитом, оценивалась эффективность 2% крема сертаконазола и 0,03% крема такролимуса.

Терапией были удовлетворены 90 и 83% больных в группе антимикотика и ТИК соответственно.

Такролимус показал умеренную эффективность для терапии кожной формы красной волчанки. В исследовании A. Kuhn и соавт.

[33] на 30 больных показано, что ограниченная терапия (два пораженных участка) 0,1% мазью такролимуса дважды в день в течение 12 нед снижала отек, эритему, улучшала состояние кожи по сравнению с группой плацебо.

Такролимус эффективен при витилиго [34]. Поддерживающая терапия (2 раза в неделю) позволила снизить долю повторной депигментации кожи с 40% в контрольной группе до 10% в группе такролимуса.

Эффективность терапии атопического дерматита препаратами топических ингибиторов кальциневрина

В Европе и Америке 1% крем пимекролимуса рекомендован для лечения АтД легкой и средней тяжести у детей старше 2 лет и взрослых [14], в России пимекролимус можно применять у детей в возрасте старше 3 мес [29].

Мазь 0,03% такролимуса разрешена для терапии АтД средней и тяжелой формы у детей от 2 до 17 лет как в Европе, так и в России; 0,1% мазь такролимуса — для терапии больных старше 18 лет [14, 29]. Такролимус применяется для лечения больных со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, так как эффективность такролимуса аналогична эффективности сильных ТГКС. Авторы метаанализа (2015 г.

) результатов 25 рандомизированных контролируемых клинических исследований, включивших 4186 и 6897 больных, сравнили эффективность ТИК и ТГКС [35, 36]. Результаты работы показали, что ТИК объективно более эффективны, чем плацебо.

Такролимус (0,1%) был так же эффективен, как сильные ТГКС, при применении в течение 3 нед и более эффективен, чем при комбинированной терапии 0,1% гидрокортизона бутиратом (на тело) и 1% гидрокортизона ацетатом (на лицо) при терапии в течение 12 нед.

В ходе прямого сравнения эффективности 0,03% такролимуса и 0,1% такролимуса однозначно показано преимущество 0,1% такролимуса после 12 нед применения. В то же время пимекролимус был менее эффективен, чем 0,1% бетаметазона валерат при 3-недельном применении. ТИК значительно чаще вызывали ощущение жжения в месте нанесения, чем ТГКС.

Частота ассоциированных кожных инфекций была сравнима при использовании любого из ТИК. Еще одно двойное слепое исследование эффективности применения такролимуса в качестве препарата «второй линии» терапии проведено N. Doss и соавт. [37].

Мазь 0,03% такролимуса (n=240) или 0,005% мазь флутиказона (n=239) использовали для терапии детей с АтД в возрасте от 2 до 15 лет, ранее получавших стандартную терапию, но не достигнувших ремиссии. Лечение проводили до разрешения симптомов, но не более 3 нед 2 раза в день.

Задачами терапии было разрешение симптомов по EASI, снижение зуда, нормализация сна, улучшение общего состояния, снижение частоты новых эпизодов, безопасность. Результаты наблюдения показали сравнимую эффективность и безопасность препаратов. В группе такролимуса отмечено меньше новых эпизодов на коже (5,5%) по сравнению с группой ТГКС (11,3%).

Препараты группы ТИК имеют более безопасный по сравнению с ТГКС профиль действия на кожу и эффективны в терапии детского АтД. В контролируемом рандомизированном исследовании M. Rahman и соавт. [39], проведенном на 60 больных АтД в возрасте от 2 до 10 лет, на основе оценки индекса тяжести заболевания (EASI) показана большая эффективность терапии мазью такролимуса (p

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2017/4/1199728492017041014